GENÉTICA MOLECULAR - MUTAÇÃO I

Conceitualmente a mutação pode ser definida como qualquer modificação súbita e hereditária do material genético. Entretanto, com o avanço das metodologias de análise de DNA e a partir do momento em que a sequência de nucleotídeos passou a poder ser analisada, o termo mutação ganhou um status molecular, referindo-se, em geral, às alterações na sequência de nucleotídeos de uma molécula de DNA, que ocorrem de forma súbita e são transmitidas à prole. Neste momento nos referimos à mutação como mutação de ponto. Estes erros ocorrem apesar do processo de replicação do DNA ser bastante fidedigno e são a fonte primária de variabilidade genética, a base de toda a biodiversidade.

A nova sequência é um alelo mutante, e o processo, quando ocorre em uma sequência codificadora, é denominado mutação gênica.

A natureza das mutações foi descoberta na década de 40, por Luria e Delbruck (Nobel de 1969), que determinaram que um evento mutacional não corresponde a uma resposta ao meio. Seus trabalhos sobre resistência de bactérias á infecção por bacteriófagos constituem a base do conhecimento das mutações espontâneas.

As mutações espontâneas são aquelas que ocorrem ao acaso, como um evento natural na vida do organismo. Em geral, são provocadas por uma modificação química transitória das bases nitrogenadas, o tautomerismo, que altera suas propriedades de pareamento. são dois tipos de tautomerismo: ceto-enólico (de CO para COH) e amino-imínico (de NH2 para NH). Um ocorre com timina e guanina e o outro com citosina e adenina.

Os pareamentos dos tautômeros são:

1) forma imino da citosina pareia com adenina (e vice-versa)

2) forma enol da timina pareia com guanina (e vice-versa)

Como as propriedades de pareamento são alteradas, uma base incorreta é alocada pela polimerase, constituindo o erro. Não havendo oportunidade de correção deste erro, temos a mutação. 

Um outro tipo de erro natural é ocorre em função dos fenômenos de depurinação e desaminação. A depurinação é a perda da purina, levando à ocorrência de sítios apurínicos, que não especificam uma base complementar. Já a desaminação provoca a alteração das propriedades de pareamento, levando à formação de um par incorreto. Por exemplo, uma citosina desaminada se transforma em uma uracila, modificando seu pareamento.

Além disso, pode haver inserção ou exclusão de segmentos de DNA durante a replicação. Este fenômeno ocorre em regiões onde há sequências repetidas de nucleotídeos (todos iguais ou uma sequência repetida) que permitem a formação de alças no DNA. Se a alça é formada no DNA recém sintetizado, temos uma inserção. Se ocorre no DNA molde, temos uma deleção. Este fenômeno ainda não foi completamente esclarecido e é a base para o processo de mutação dinâmica.

Ao contrário das mutações espontâneas, que ocorrem ao acaso, temos mutações que são provocadas por elementos químicos ou físicos. Estas mutações são denominadas mutações induzidas. em função de serem desencadeadas por um elemento externo, possuem taxa de ocorrência bastante superior à observada nas mutações espontâneas, que são eventos raros. A quantidade e o tempo de exposição ao fator determinam a grandeza da taxa de mutação induzida. O processo de indução de uma mutação é chamado mutagênese. 

Diversos fatores são capazes de promover mutações, sendo denominados agentes mutagênicos ou mutágenos. Dependendo de sua natureza, são classificados como físicos ou químicos.
Os principais agentes físicos são as radiações, que podem ser ionizantes ou não ionizantes. Já os agentes químicos pertencem as mais diversas classes de compostos, e incluem os análogos de bases, os agentes intercalantes e os agentes alquilantes, entre outros.

Em relação ao tipo celular afetado pela mutação também podemos observar diferenças. Mutações em células somáticas não são transmitidas â prole, provocando efeitos no organismo que sofreu a alteração. Já as mutações em células germinativas (gametas), não desencadeará problemas no organismo que sofreu a alteração, mas sim na prole, que receberá o DNA mutante.

As substituições podem ser transições ou transversões. Nas transições, uma purina é substituída por outra purina ou uma pirimidina é substituída por outra pirimidina. Nas transversões, uma purina é substituída por oma pirimidina e vice-versa. assim, são 4 possíveis transições e 8 possíveis transversões.