Conceitualmente a mutação pode ser
definida como qualquer modificação súbita e hereditária do material
genético. Entretanto, com o avanço das metodologias de análise de DNA e a
partir do momento em que a sequência de nucleotídeos passou a poder
ser analisada, o termo
mutação ganhou um
status
molecular, referindo-se, em geral, às alterações na sequência de
nucleotídeos de uma molécula de DNA, que ocorrem de forma súbita e são
transmitidas à prole. Neste momento nos referimos à mutação como
mutação de ponto.
Estes erros ocorrem apesar do processo de replicação do DNA ser
bastante fidedigno e são a fonte primária de variabilidade genética, a
base de toda a
biodiversidade (inclusive a que perdemos antes mesmo de conhecer -
veja as previsões).
A nova sequência é um alelo mutante, e o processo, quando ocorre em uma sequência codificadora, é denominado mutação gênica.
A natureza das mutações foi descoberta na década de 40, por
Luria e Delbruck,
que determinaram que um evento mutacional não corresponde a uma
resposta ao meio. Seus trabalhos sobre resistência de bactérias á
infecção por bacteriófagos constituem a base do conhecimento das
mutações espontâneas.
As
mutações espontâneas são aquelas que ocorrem ao acaso, como um evento
natural na vida do organismo. Em geral, são provocadas por uma
modificação química transitória das bases nitrogenadas, o tautomerismo,
que altera suas propriedades de pareamento. são dois tipos de
tautomerismo: amino-imínico (de NH2 para NH) e ceto-enólico (de CO para
COH). O primeiro é ocorre com timina e guanina e o segundo com citosina
e adenina.
Os pareamentos dos tautômeros são:
1) forma imino da citosina pareia com adenina (e vice-versa)
2) forma enol da timina pareia com guanina (e vice-versa)
Como as propriedades de
pareamento são alteradas, uma base incorreta é alocada pela polimerase,
constituindo o erro. Não havendo oportunidade de correção deste erro,
temos a mutação.
Um outro tipo
de erro natural é ocorre em função dos fenômenos de depurinação e
desaminação. A depurinação é a perda da purina, levando à ocorrência de
sítios apurínicos, que não especificam uma base complementar. Já a
desaminação provoca a alteração das propriedades de pareamento, levando à
formação de um par incorreto. Por exemplo, uma citosina desaminada se
transforma em uma uracila, modificando seu pareamento.
Além disso, pode haver inserção ou exclusão de segmentos de DNA durante a replicação.
Ao contrário das mutações espontâneas, que ocorrem ao acaso, temos mutações que são provocadas por elementos químicos ou físicos. Estas mutações são denominadas mutações induzidas.
em função de serem desencadeadas por um elemento externo, possuem taxa
de ocorrência bastante superior à observada nas mutações espontâneas,
que são eventos raros. A quantidade e o tempo de exposição ao fator
determinam a grandeza da taxa de mutação induzida. O processo de indução
de uma mutação é chamado mutagênese.
Diversos fatores são capazes de promover mutações, sendo denominados
agentes mutagênicos ou
mutágenos. Dependendo de sua natureza, são classificados como físicos ou químicos.
Os principais agentes físicos são as radiações, que podem ser
ionizantes ou não ionizantes. Já os agentes químicos pertencem as mais diversas classes de compostos, e incluem os análogos de bases, os
agentes intercalantes e os
agentes alquilantes, entre outros.
Em relação ao tipo celular afetado pela mutação também podemos observar
diferenças. Mutações em células somáticas não são transmitidas â prole,
provocando efeitos no organismo que sofreu a alteração. Já as mutações
em células germinativas (gametas), não desencadeará problemas no
organismo que sofreu a alteração, mas sim na prole, que receberá o DNA
mutante.
As substituições podem ser transições ou transversões. Nas transições,
uma purina é substituída por outra purina ou uma pirimidina é
substituída por outra pirimidina. Nas transversões, uma purina é
substituída por oma pirimidina e vice-versa. assim, são 4 possíveis
transições e 8 possíveis transversões.
As substituições envolvem a troca do nucleotídeo. Considerando a
característica redundante do código genético, podemos ter ou não a
substituição do aminoácido a ser alocado na proteína. Desta forma, a
mutação é chamada
silenciosa quando não há alteração do aminoácido ou
de sentido trocado (missense)
quando há alteração no aminoácido codificado. Há, ainda, a chance de
introdução de um códon de parada na sequência de códons, caracterizando
uma mutação
sem sentido (non sense).
Há, ainda, a possibilidade de haver uma mutação envolvendo a sequência
de reconhecimento da região de emenda entre éxons e íntrons, denominada
sítio de emenda de splicing. Neste caso,
a sequência intrônica é traduzida, com alteração da sequência de aminoácidos da proteína.
Adições e deleções envolvem a inserção ou remoção de nucleotídeos na
sequência de DNA.Quando o número de bases envolvidas é um múltiplo de 3
(o número de nucleotídeos de um códon), a mutação vai envolver o
acréscimo ou perda de um número determinado de aminoácidos (por exemplo,
a adição de 3 nucleotídeos introduz 1 códon na sequência). Dependendo
da posição do múltiplo introduzido ou excluído, haverá alteração do
códon adjacente, mas a
fase de leitura (sequência de códons que está sendo decodificada) é retomada.
Por outro lado, se a sequência alterada não envolver um número múltiplo
de 3, toda a sequência codificadora a partir do ponto no qual ocorreu a
mutação será alterada pela modificação da sequência de leitura do
mensageiro, ou seja, há alteração da sequência de leitura dos códons.
Este fenômeno é chamado
frameshift ou perda de sequência de leitura e a proteína produzida terá sequência diferente da codificada pelo alelo original.
