GENÉTICA MOLECULAR - POLIMORFISMOS GENÉTICOS

O produto de uma mutação é um novo alelo. O novo alelo pode: i) conferir uma melhoria no valor adaptativo do organismo, sendo considerado benéfico; ii) pode não interferir no valor adaptativo do organismo, sendo considerado neutro ou iii) pode impedir ou reduzir a capacidade funcional do organismo, sendo considerado deletério. Esta avaliação, no entanto, somente é possível a partir da expressão da nova variante.
A mutação é a base da evolução. A fonte primária de toda a variabilidade genética. Ao contrário da recombinação, que reorganiza a variação previamente existente, a mutação cria os novos elementos (alelos) que irão (ou não) fazer parte do pool genético de uma população. Quando uma variante genética alcança uma frequência de 1%, passamos a denominá-la POLIMORFISMO.
Em geral, quando alelos novos estão associados a características indesejáveis, sua frequência tende a manter-se em níveis baixos na população. Em se tratando de uma patologia congênita, podemos supor que o potencial reprodutivo do organismo seja diminuído (ou até mesmo perdido) e, com isso, a transmissão do alelo às gerações descendentes é restrita. Entretanto, caso o novo alelo não esteja diretamente relacionado a uma diminuição no potencial reprodutivo do organismo, ele será transmitido ao longo das gerações e poderá constituir um polimorfismo genético.

Existem diversos tipos de polimorfismo. Trataremos de 2 tipos, que são bastante comuns: os SNPs (Polimorfismos Nucleotídicos Únicos/Simples, do inglês Single Nucleotide Polymorphisms) e os VNTRs (Número Variável de Repetições Sequenciais/Em Tandem, do inglês Variable Number of Tandem Repeats).

As VNTR consistem de seqüências nucleotídicas repetidas que variam no número de ocorrências do motivo básico. Por exemplo, considere o motivo básico CAG. Alguns indivíduos na população podem apresentar 5 vezes este motivo em uma região específica do genoma, ao passo que outros indivíduos podem apresentar 6, 7, 8, 9, n repetições.

ATGCATGCCAGCAGCAGCAGCAGATGCATGCATCG

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Já os SNP consistem de modificações em um único nucleotídeo, que pode: i) ser sustituído; ii) ser excluído ou iii) ser adicionado. Em todas as três possibilidades há modificação na seqüência de DNA. Considere a seguinte seqüência como exemplo:

Seqüência original ATCGATCGATCGATCGATCGACTAGCTA

Substituição ATCGATCGTTCGATCGATCGACTAGCTA

Deleção ATCGATCGTCGATCGATCGACTAGCTA

Adição ATCGATCGTATCGATCGATCGACTAGCTA

Muitas destas variações podem ser detectadas através da utilização de técnicas de Genética Molecular. A partir da década de 70, com o desenvolvimento de metodologias que permitem a identificação da seqüência de nucleotídeos do DNA e, principalmente, a partir da década de 90, quando estas metodologias foram muito aperfeiçoadas, a análise de DNA vem sendo utilizada para que algumas destas variações e polimorfismos possam ser associadas à ocorrência de patologias. Atualmente, diversos polimorfismos genéticos vem sendo relacionados a um aumento de risco de ocorrência e/ou recorrência de uma série de patologias multifatoriais, sendo considerados como parte do componente genético que eleva a susceptibilidade de um indivíduo, consistindo em um risco relativo aumentado. Basicamente o risco relativo é uma relação matemática entre a freqüência do polimorfismo na população e entre os parentes dos indivíduos acometidos.

Uma outra medida de susceptibilidade é a proporção de chances (OR = odds ratio) que, indica o quanto um indivíduo que apresenta um genótipo qualquer tem de chance de apresentar uma determinada patologia multifatorial. Um dos principais problemas na avaliação de risco é que os fatores ambientais interferem na ocorrência da característica, o que pode fazer com que a associação seja identificada em algumas populações e não em outras.